Projekt 1

Lipide zur Nervenbarriereabdichtung und Schmerzlinderung

Abbildung:
Barrierezusammenbruch nach Neuropathie. Nachweis von dem Tight Junction Protein Claudin-1 (rot) sowie ZO-1 (grün) im Perineurium (P) des peripheren Nerven bei Wistar Ratten. Gezeigt ist ein Querschnitt des Nerven. (A) Claudin-1 kolokalisiert mit ZO-1 (gelb) in Zell-Zellkontakten (Pfeile) im Perineurium des Ischiasnerven. (B, C) Nach einer Nervenläsion kommt es zu einem Verlust von Tight Junctions mit verminderter Expression in den Zell-Zell-Kontakten und Internalisierung von Claudin-1 und ZO-1 sowohl proximal als auch distal der Läsion (aus Reinhold AK et al. Front Neurosci 2018).

Dieses Projekt beschäftigt sich mit grundlagenwissenschaftlichen Fragen der peripheren Resilienzmechanismen. Resilienz ist die Fähigkeit des Körpers mit Schäden kontrolliert umzugehen und beinhaltet sowohl physiologische Prozesse als auch adaptive Mechanismen des Körpers.

Im Verlauf einer Entzündung werden am Anfang aus der Gruppe der Arachidonsäureabkömmlinge oxidierte Lipide gebildet, die Inflammation verstärken und Schmerzen auslösen. Dazu gehören beispielsweise die Prostaglandine. Eine Blockade der Prostaglandinbildung über die Cyclooxygenase ist der Hauptmechanismus der normalen Schmerzmittel wie Ibuprofen oder Diclofenac. Weniger erforscht ist, dass aus Arachidonsäure im weiteren Verlauf der Entzündung sogenannte specialized proresolving mediators (SPM) gebildet. Diese sind antiinflammatorisch und sorgen dafür, dass eine Entzündung kontrolliert wieder beendet wird. Zu den SPMs gehören beispielsweise die Gruppe der Resolvine oder Maresin. Bereits bekannt ist, dass SPM schmerzlindernd bei Entzündungen wirken. In diesem Projekt untersuchen wir die Rolle von SPMs bei neuropathischen Schmerzen und zur Barriereabdichtung in präklinischen Modellen und bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen.

Periphere Nerven sind durch die Blutnervenschranke abgedichtet. Sie besteht aus dem Perineurium und den endoneuriale Gefäßen. Die Abdichtung findet in den sog. Tight Junctions über Tight Junction Proteine statt (siehe Abbildung). Dazu gehören Claudine, Occludin und ZO-1. Diese Proteine sind in den Zell-Zell-Kontakten in der Zellmembran und sorgen dafür, dass sowohl kleine Moleküle wie Ionen als auch große Moleküle wie andere Proteine und sogar Zellen nicht eindringen können. Bei Nervenschädigung bricht diese Barriere schon als eine der ersten Ereignisse bereits nach 6 h zusammen. Es werden weniger Tight Junction Proteine gebildet und sie werden ins Zytosol zum Abbau verteilt. Resolvine können Lungengefäße z.B. nach Lungenschädigung wieder abdichten und möglicherweise Tight Junction Proteine wieder heraufregulieren.

Projektbeginn: 1.11.2018